A día de hoy, el mundo entero enfrenta a la COVID-19 y sus consecuencias: un incremento en los casos confirmados, muertes diarias, así como la paralización de la vida social y de la economía nacional. Mientras tanto, la comunidad científica se ha lanzado a la carrera para encontrar vacunas eficaces como respuesta a la pandemia.
Recordemos que la función las vacunas es entrenar y preparar el sistema inmunológico para detectar y combatir virus y bacterias específicos. De esta manera, si el cuerpo se expone luego a los gérmenes patógenos, estará listo para destruirlos inmediatamente y prevenir así la enfermedad.
En este sentido y de acuerdo a cifras de la Organización Mundial de la Salud, actualmente 184 candidatos vacunales se encuentran en la etapa de desarrollo preclínico y otros 92 en fase de ensayos clínicos. Precisamente en este segundo grupo se ubican los candidatos vacunales cubanos: Soberana 01, Soberana 02, Soberana Plus, Mambisa y Abdala.
Desde Cubahora ofrecemos la información más reciente sobre los candidatos vacunales cubanos que pretendemos ir actualizando en la medida en que se ofrezcan novedades. Además, compartimos las respuestas a algunas preguntas frecuentes sobre los estudios de intervención, los ensayos clínicos para pacientes pediátricos y las alergias al timerosal, así como un glosario de términos para apoyar la comprensión.
SOBERANA 01
Soberana 01, el primer candidato vacunal cubano en iniciar la fase de ensayos clínicos, es desarrollado por el Instituto Finlay de Vacunas. Utiliza en su formulación 50 microgramos RBD (sitio de unión al receptor) adyuvado con 20 microgramos de vesícula de vembrana externa de meningococo B y es administrado por vía intramuscular.
La Fase 1 de ensayos clínicos incluyó un total de 100 sujetos divididos en tres grupos que recibieron la vacuna en esquema de dos y tres dosis. De esos tres grupos, se decidió que el de menor dosis recibiría una tercera dosis, luego de la cual prácticamente todas las personas que participaron en el ensayo se movieron hacia los niveles de mejor respuesta inmune. Alrededor de un 95% de los participantes respondieron con anticuerpos.
Próximamente, el Instituto Finlay debe presentar al Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED) el expediente para iniciar la Fase II de ensayos clínicos de Soberana 01. Para esta etapa ya están producidos los lotes y se seguirá la misma tónica: probar tres dosis de Soberana 01 y la combinación de dos Soberana 02 y una Plus. Participarán entre 900 y 40 000 sujetos de 19-80 años de la provincia de Cienfuegos, donde hay un equipo preparado.
SOBERANA 02
También desarrollado por el Instituto Finlay de Vacunas, el candidato vacunal Soberana 02 contiene en su formulación el antígeno RBD conjugado a toxoide tetánico y emplea como vía de administración la intramuscular.
En la Fase I participaron un total de 40 sujetos. Los resultados demostraron que desde la primera dosis un número importante de personas respondieron con títulos de anticuerpo. Mientras tanto, la Fase IIA, abierta y sin placebo, incluyó a 100 sujetos y concluyó con muy buenos resultados, donde se confirmó que dos dosis de Soberana 02 y una de Soberana Plus era la mejor fórmula para el candidato vacunal Soberana 02. Luego, se avanzó hacia la Fase IIB.
En esta segunda parte, se incluyeron 810 participantes entre 19-80 años, de los cuales unos 100 pertenecían al grupo placebo, de manera tal que permitiera estadísticamente tener un resultado válido al comparar la respuesta inmune. Se decidió en esta Fase IIB que a un pequeño por ciento de los que se habían vacunado primero con Soberana 02, se le administraría una tercera dosis de Soberana Plus, que es solamente el antígeno. Como resultado estas personas se movieron a los niveles más altos de la curva de inhibición de la llave, con una de las mejores respuestas vistas hasta el momento
La Fase III del estudio inició el 3 marzo con un diseño de 44 010 voluntarios distribuidos en ocho municipios de La Habana. La eficacia en la Fase III está siendo evaluada en dos esquemas de vacunación: uno de dos dosis de Soberana 02 y otro de dos dosis con una tercera de refuerzo de Soberana Plus, con un ciclo de cada 28 días. Este es un estudio multicéntrico, adaptativo, en grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego.
Al cierre del 19 de abril, el cien por ciento de los voluntarios habían recibido la primera dosis y a 16 862 sujetos le habían administrado la segunda.
SOBERANA PLUS
Soberana Plus, desarrollado por el Instituto Finlay de Vacunas, es el último de los cinco candidatos vacunales cubanos en iniciar el camino de los ensayos clínicos. Emplea en su formulación 50 μg de d-RBD más hidróxido de aluminio. Además, se administra una dosis única por vía intramuscular.
El estudio, primero de su tipo en el mundo en enfocarse en los pacientes convalecientes de la COVID-19, comenzó la Fase I en enero de 2021, donde participaron 30 sujetos de 19 a 50 años de edad. Se obtuvo como resultado la inducción de elevados niveles de anticuerpos neutralizantes contra el virus y la capacidad de protegerse de una reinfección. Los eventos adversos reportados fueron pocos. La mayoría se limitaron a dolor en el sitio de inoculación y enrojecimiento en la zona en algunos casos.
El 9 de abril, el CECMED aprobó el inicio de la Fase II. Esta etapa se caracteriza por ser un estudio secuencial, multicéntrico, adaptativo, en grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego, que busca evaluar la seguridad, reactogenicidad y la inmunogenicidad del candidato vacunal profiláctico, en convalecientes de COVID-19 con cuadro clínico leve, moderado y asintomáticos PCR positivos.
La Fase II está dividida en dos momentos. En el primero, Fase IIa, participa un solo grupo formado por 20 sujetos, donde recibirán la dosis del candidato vacunal. En la Fase IIb, intervendrán 430 voluntarios divididos en dos grupos: el Grupo Experimental donde recibirán la dosis de Soberana Plus, y el Grupo Control, que recibirán el placebo con solución amortiguadora e hidróxido de aluminio. En total, el tamaño de la muestra en esta Fase será de 450 sujetos convalecientes entre 19 y 80 años de edad.
Así mismo, como mencionamos anteriormente, este candidato vacunal se utiliza como dosis de refuerzo en los ensayos clínicos Fase III de Soberana 02.
MAMBISA
El candidato vacunal Mambisa, desarrollado por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) utiliza en su formulación la proteína RBD y un inmunopotenciador: el antígeno de la nucleocápside de la Hepatitis B. Es, actualmente, uno de los siete candidatos vacunales de administración nasal que en el mundo ha llegado a fase de ensayos clínicos. Además, dicha formulación es también es la única de ese tipo basada en la plataforma de antígenos producidos de forma recombinante.
En la Fase I intervinieron 88 voluntarios divididos en cuatros grupos. En esta etapa, el fármaco demostró buen nivel de seguridad y los resultados preliminares revelaron una efectiva acción inmunológica. Por otro lado, en estudios realizados con personas que padecieron la enfermedad durante el primer pico de la epidemia en Cuba, Mambisa mostró ser un buen candidato para reforzar el sistema inmune con la administración de una sola dosis.
A partir de los resultados obtenidos y teniendo en cuenta la sencillez de su empleo y alta seguridad, Mambisa podría servir como refuerzo de los esquemas de inmunización con otras vacunas que, por su naturaleza o por las reacciones adversas que provocan, no pueden emplearse en múltiples aplicaciones.
En estos momentos se realizan coordinaciones con el hospital Hermanos Ameijeiras y el área de Salud del municipio de Centro Habana, en la capital, para un estudio clínico Fase I/II en personas convalecientes. Los seleccionados recibirán una sola dosis del candidato vacunal Mambisa, con el propósito de evaluar la seguridad y capacidad de esa única administración para potenciar la inmunidad.
ABDALA
El candidato vacunal Abdala, desarrollado también por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, utiliza en su formulación la proteína RBD recombinante adyuvado en hidróxido de aluminio. Además, explora como vía de administración la intramuscular.
En la primera etapa de la Fase I/II de Abdala, desarrollada en Santiago de Cuba, intervinieron 132 voluntarios entre 19 y 54 años de edad, divididos en seis grupos. Mientras tanto, en la segunda etapa, que arrancó en febrero de 2021, participaron 660 voluntarios ubicados entre los 19 y 80 años de edad. En esta fase se estudiaron tres dosis de la vacuna con administraciones de 25 y 50 microgramos, y dos esquemas de inmunización: uno corto (cada 14 días) y uno largo (cada 28 días). Así, no solo se evaluaba la seguridad e inmunogenicidad del candidato vacunal, sino que también se exploraban distintas alternativas para reaccionar ante posibles cambios.
Como resultado, se obtuvo que en el esquema corto los mejores resultados los tuvieron los voluntarios que recibieron las altas dosis. El 86% de los que recibieron la mayor dosis desarrollaron valores de anticuerpos hasta cuatro veces superiores a los que tenían antes de la vacunación. Además, se determinó que estos anticuerpos fueron capaces de bloquear la unión de la proteína S con el receptor celular.
Actualmente, se encuentra en la Fase III de desarrollo. Este es un estudio multicéntrico, controlado con placebo, aleatorizado y a doble ciegas. El sitio clínico principal es el hospital Saturnino Lora, en Santiago de Cuba. Aun así, durante la Fase III del ensayo clínico han participado 48 010 voluntarios entre 19 y 80 años de edad distribuidos en los municipios cabecera de Santiago de Cuba, Guantánamo y Granma. El diseño general del estudio en esta fase contempla la administración de tres dosis de Abdala separadas por dos semanas cada una.
En estos momentos, el 100% de los sujetos recibieron las dos primeras dosis. En tanto, el 19 de abril comenzaron las dos últimas semanas de administración de la tercera dosis de Abdala a todos los voluntarios seleccionados. Catorce días después que finalice esta etapa, inicia el seguimiento a los sujetos participantes en el ensayo clínico para poder evaluar la aparición de casos positivos con infección sintomática, que permitirá comparar las proporciones entre el grupo vacunado y el que recibió placebo y, de esa forma, evaluar la eficacia vacunal.
PREGUNTAS FRECUENTES
¿De qué protegen los candidatos vacunales cubanos?
Los ensayos clínicos han demostrado en Cuba y el mundo que las vacunas ya aprobadas y los candidatos vacunales cubanos protegen a las personas contra el desarrollo de la enfermedad de COVID-19, que puede ser leve, moderada o grave. Lo que aún no se sabe es si las vacunas también protegen contra la transmisión a otra persona.
La doctora cubana María Eugenia Toledo Romaní, investigadora principal del ensayo clínico fase III del candidato vacunal Soberana 02 ha explicado que ninguna de las vacunas existentes hasta la fecha ha demostrado que tiene un efecto directo sobre la infección. La intención de la vacunación es proteger contra la enfermedad sintomática. Por tanto, la inmunización tiene que ser una medida más y formar parte de las estrategias de prevención que implemente el país.
“Todos los candidatos vacunales están en el camino de poder demostrar si las vacunas también ejercen un efecto sobre la infección. Sin embargo, la variable principal de eficacia de todos los candidatos vacunales es prevenir la enfermedad sintomática, es decir, evitar que las personas lleguen a tener síntomas de la enfermedad o a que evolucionen a formas graves de la misma”, aclaró Toledo Romaní.
En esta cuestión también coincide Vicente Vérez Bencomo, director general del Instituto Finlay de Vacunas. Según comentó el experto, “si el virus logra vencer las defensas, penetra al organismo y nos agrede. Hablamos ahí entonces de la enfermedad. En ambos casos, seamos infectados asintomáticos (porque logramos controlar el virus y que no nos enferme) o no, es posible transmitir. Habría que ver entonces en qué medida las vacunas evitan que transmitamos, siendo asintomáticos o si estamos enfermos”.
Por tanto, una vez vacunados es necesario continuar cuidándonos: el uso del nasobuco, el lavado de las manos, el distanciamiento físico y el resto de medidas de prevención y control de la enfermedad continúan siendo fundamentales para ganarle la batalla a la pandemia.
¿Por qué desarrollar estudios de intervención controlados en la población?
Según explicó Vicente Vérez Bencomo, director del Instituto Finlay de Vacunas, cuando se preparaba la Fase III del candidato vacunal Soberana 02 no se conocía aún la incidencia que iba a alcanzar la enfermedad en el país. Esta es una cuestión clave para medir la eficacia y definir que el resultado es válido.
“Nos preparamos entonces para una incidencia alta. No tenemos otra alternativa que ir a una fase III de eficacia, es como está orientado hacer para toda vacuna. Un ensayo en el que tiene que haber, además, un grupo placebo. Al mismo tiempo, siendo optimistas, pensamos qué pasaría si lográbamos controlar la enfermedad y la incidencia bajaba. ¿Qué haríamos entonces? El ensayo de eficacia se demoraría mucho en recuperar el número de casos que aparecen. Por tanto, diseñamos lo que se denominó estudio de intervención controlado, que es un ensayo clínico también pero que no utiliza placebo, donde los controles son las personas que no se vacunan”, añadió Vérez Bencomo.
Además, es preciso aclarar que la Organización Mundial de la Salud, plantea la posibilidad de hacer estudios en paralelo a las evaluaciones clínicas en Fase III, siempre y cuando sea seguro hacerlo.
¿Cómo se han organizado los estudios de intervención controlados?
Los estudios de intervención controlados se desarrollan en Cuba con los candidatos vacunales Soberana 02 y Abdala, de forma paralela a los ensayos clínicos Fase III. Los resultados obtenidos, por tanto, formarán parte de los análisis finales. Al cierre del 10 de abril, los 75 000 voluntarios que participan en etapa inicial de dicho estudio habían recibido la primera dosis. En este caso la mayoría de los sujetos (de las provincias de La Habana, Santiago de Cuba, Granma y Guantánamo) pertenecen al personal de la salud u otras profesiones que tienen riesgos de contagio.
Así mismo, próximamente todos los municipios de La Habana participarán en la segunda etapa del estudio de intervención poblacional con los candidatos vacunales Soberana 02 y Abdala. La administración de las dosis comenzará en los siete municipios capitalinos que en estos momentos no participan en la Fase III de los ensayos clínicos de Soberana 02. Después pasará a los ocho municipios restantes.
En los estudios de intervención poblacional podrán participar los sujetos con edades a partir de los 19 años en adelante. El proceso se organizará por estrato poblacional: segmento de 60 años y más, de 40 a 59 años y 19 a 39 años de edad. Se comenzará con las personas de 60 años y más, ya que son los que presentan mayor riesgo de evolucionar hacia formas graves de la enfermedad y de fallecer.
Para ser parte del estudio no se pueden tener enfermedades crónicas descompensadas, encontrarse en estado de embarazo, en puerperio, ni haber estado enfermo con el SARS-COV-2.
¿Se podrán vacunar las personas alérgicas al tiomersal o timerosal?
Las personas con alergia al tiomersal o timerosal no pueden participar en los ensayos clínicos como voluntarios, toda vez que los candidatos vacunales cubanos tienen este componente y se encuentran en proceso de evaluación.
No obstante, una vez comience el proceso de vacunación, sí podrán recibir las dosis correspondientes. ¿Cómo? Según ha explicado la doctora Dagmar García, directora de Investigaciones del Instituto Finlay, en Cuba se producen lotes monodosis que no contienen tiomersal, y esta sin dudas será la alternativa para aquel segmento de la población que refiera antecedentes de alergia a dicho producto.
Recordemos que el tiomersal es un compuesto que contiene etilmercurio y se utiliza para evitar el crecimiento de bacterias y hongos en algunas vacunas inactivadas (con virus muertos) que se suministran en viales multidosis. Asimismo, se utiliza en la producción de algunas vacunas, tanto para inactivar determinados microorganismos y toxinas como para contribuir a mantener la esterilidad de la cadena de producción. El tiomersal se viene utilizando desde los años treinta en la fabricación de vacunas y medicamentos.
¿Se van a desarrollar ensayos clínicos para la población pediátrica?
De acuerdo al Dr.C Vicente Vérez Bencomo, en estos momentos se está esperando la autorización del CECMED para iniciar un estudio Fase I/II en población pediátrica. Inicialmente comenzará con el rango de edad de 12 a 18 años, y posteriormente menos de 12. Será un ensayo que se desarrollará alrededor del hospital Juan Manuel Márquez.
“¿Aplicaremos Soberana 02 + Plus o tres dosis de Soberana 01? Esto es parte de lo que vamos a comparar. Con la población pediátrica habrá que hacer un estudio de eficacia; por tanto, la que se hará en los adultos tendrá un valor también para estas edades. Pero necesitamos saber cuáles fórmulas son mejores para esta población”, explicó Vérez Bencomo.
Mientras tanto, investigadores del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología también avanzan en la fase final del diseño de estudios clínicos en poblaciones pediátricas con el candidato vacunal Abdala. Próximamente la propuesta debe ser sometida a la evaluación y autorización por las entidades regulatorias para comenzar estos ensayos en un plazo no muy lejano.
GLOSARIO DE TÉRMINOS
Tomado de Cubahora
Solidaridad Latinoamericana 
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